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血栓形成机制及抗栓药物作用靶点北京协和医院血液科汇报人：懒人文库血栓形成机制及抗栓药物作用靶点靶点定义定义好发部位和临床表现好发部位和临床表现危险因素危险因素血栓组成成份血栓组成成份血栓形成机制抗栓药物作用靶点抗栓药物作用靶血栓形成机制定定义义循环血液在血管或心脏循环血液在血管或心脏形成凝血块的病理过程形成凝血块的病理过程称为称为血栓形成血栓形成凝血块称为凝血块称为血栓血栓或或栓子栓子血栓形成机制定义定义好发部位和临床表现好发部位和临床表现危险因素危险因素血栓组成成份血栓组成成份血栓形成机制抗栓药物作用靶点抗栓药物作用靶点血栓形成的部位血栓形成的部位心脏、血管系统的任何部位心脏、血管系统的任何部位都可形成血栓：都可形成血栓：动脉动脉静脉静脉微循环微循环血栓形成部位血栓形成部位血栓形成机制定义定义好发部位和临床表现好发部位和临床表现危险因素危险因素血栓组成成份血栓组成成份血栓形成机制抗栓药物作用靶点抗栓药物作用靶点血栓形成临床表现血栓形成临床表现临床表现取决于：临床表现取决于：局部血管狭窄局部血管狭窄血管阻塞的程度血管阻塞的程度远端血管的栓塞远端血管的栓塞静脉血栓静脉血栓静脉血栓好发部位：静脉血栓好发部位：四肢四肢常无临床症状常无临床症状急性症状急性症状：：下肢肿痛肺栓塞流产死胎下肢肿痛肺栓塞流产死胎迟发性症状：迟发性症状：栓子损伤静脉瓣引起静脉瓣功能不栓子损伤静脉瓣引起静脉瓣功能不全全肺多发性小栓子不溶解肺多发性小栓子不溶解引起慢性肺动脉高压引起慢性肺动脉高压髂股静脉血栓形成髂股静脉血栓形成急性期症状急性期症状深静脉血栓形成深静脉血栓形成迟发性症状迟发性症状深静脉血栓形成深静脉血栓形成及碎片脱落及碎片脱落动脉血栓形成动脉血栓形成动脉血栓形成动脉血栓形成好发部位好发部位有基础疾病的血管或心脏有基础疾病的血管或心脏血流受阻、组织缺血引起血流受阻、组织缺血引起临床症状临床症状或小片栓子或附壁栓子脱落或小片栓子或附壁栓子脱落致远端体循环栓塞致远端体循环栓塞心脏内栓子心脏内栓子：常由于内膜受损、炎症：常由于内膜受损、炎症或心室扩张、运动障碍或人工心瓣或心室扩张、运动障碍或人工心瓣可以无症状可以无症状或栓塞远端体循环出现重大并发症或栓塞远端体循环出现重大并发症冠脉血栓形成冠脉血栓形成微循环血栓形成微循环血栓形成体循环或微循环体循环或微循环弥散性血栓引起弥散性血栓引起DICDIC血小板微栓子血小板微栓子引发缺血性坏疽引发缺血性坏疽或继发出血性疾病或继发出血性疾病血栓形成机制定义定义好发部位和临床表现好发部位和临床表现危险因素危险因素血栓组成成份血栓组成成血栓形成机制抗栓药物作用靶点抗栓药物作用靶点静脉血栓危险因素静脉血栓危险因素动脉血栓形成危险因素动脉血栓形成危险因素血栓形成机制定义定义好发部位和临床表现好发部位和临床表现危险因素危险因素血栓组成成份血栓组成成份血栓形成机制抗栓药物作用靶点抗栓药物作用靶点血栓组成成份血栓组成成份血栓由血细胞和纤维蛋白原组成血栓由血细胞和纤维蛋白原组成一种或几种细胞组成比例一种或几种细胞组成比例或细胞与纤维蛋白的比例或细胞与纤维蛋白的比例受血流动力学因素影受血流动力学因素影响响因此动脉血栓与静脉血栓的组成因此动脉血栓与静脉血栓的组成有所不同有所不同血栓组成成分与血流动血栓组成成分与血流动力学力学高流速下高流速下及斑块破裂处形成的动脉血栓及斑块破裂处形成的动脉血栓主要由血小板聚合物主要由血小板聚合物微量纤维蛋白包绕微量纤维蛋白包绕而组成而组成血流郁滞区血流郁滞区的静脉血栓的静脉血栓由散在或夹杂的纤维蛋白由散在或夹杂的纤维蛋白和大量红细胞所组成和大量红细胞所组成血小板含量相对较少血小板含量相对较少血小板血流动脉TMPGI2动脉动脉((高流速高流速))、静脉、静脉((低流速低流速))下下血栓形成机制血流血小板静脉凝固凝固系系血栓组成成份血栓组成成份随着血栓的老化、组成结构改变随着血栓的老化、组成结构改变血小板水肿、溶解，被纤维蛋白逐渐替代血小板水肿、溶解，被纤维蛋白逐渐替代内皮细胞、白细胞释放纤溶酶、蛋白水解酶内皮细胞、白细胞释放纤溶酶、蛋白水解酶使纤维蛋白裂解成碎片使纤维蛋白裂解成碎片非阻塞性栓子渗入到血管壁非阻塞性栓子渗入到血管壁使粥样斑块迅速增长使粥样斑块迅速增长局部部分地阻塞及血流加速局部部分地阻塞及血流加速附壁栓子脱落可引起栓塞附壁栓子脱落可引起栓塞严重狭窄可引起心肌细胞损伤、心律失常严重狭窄可引起心肌细胞损伤、心律失常在强烈致栓刺激下在强烈致栓刺激下可产生完全性闭塞或管脉循环阻塞可产生完全性闭塞或管脉循环阻塞机体正常抗栓机能机体正常抗栓机能血管壁的抗栓作用血管壁的抗栓作用抗凝与促凝系统平衡抗凝与促凝系统平衡天然的血浆蛋白酶抑制物天然的血浆蛋白酶抑制物抑制活化凝血因子抑制活化凝血因子正常（未受扰乱的）血流正常（未受扰乱的）血流对活化凝血因子的稀释对活化凝血因子的稀释分离血小板聚合物分离血小板聚合物纤维蛋白溶解系纤维蛋白溶解系对纤维蛋白栓子的溶解作用对纤维蛋白栓子的溶解作用C内皮细胞ABADP酶D前列环素一氧化氮抑制血小板聚集ADP腺苷酸蛋白C凝血酶活化蛋白C蛋白S组织纤溶酶原活化物纤溶酶原纤溶酶肝素抗凝血酶IIIThevascularendothelium’sroleinmaintainingdfluidityintheabsenceofsignificantinsultissubservedeveralmoleculesthatareeitheronthesurfaceofendoalcallsorreleasedbythem.Includedareprostacyclinandendothelium-dependentrelaxingfactor(EFRF),ORNITRICOXIDE(NO),witchinhibitplateletadhesin(A).AlongwithADPase,PGL2andEDRF(NO)alsoinhibitplateletactivationandaggregation(B).Thrombomodulinandheparin-likemoleculesinhibitcoagulation(C),andtissue-typeplasminogenactivator(t-PA)activatedsfibrinolysis(D).血浆抑制血小板活化和聚集降解因子Va和VIIIa抑制凝血酶活性纤维蛋白降解TMTM凝血瀑布反应与天然抗凝血瀑布反应与天然抗凝物凝物凝血活化凝血活化((凝血酶生成凝血酶生成))血小板凝血因子纤溶抑制因子/调节因子PAI-12-抗纤溶酶富组织胺糖蛋白(HRGP)凝血抑制因子/调节因子ATIII蛋白C蛋白SHCII纤溶酶活化纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解凝血与纤溶途径凝血与纤溶途径凝血凝血纤溶纤溶内源性FIXFVIII外源性FVII组织因子凝血酶纤溶酶原纤溶酶原激活物(PA)纤溶酶原激活抑制物(PAI)纤溶酶2-抗纤溶酶纤纤纤纤纤纤纤纤XXa组织因子抑制作用(TPFI)(-)凝血酶原V纤纤纤纤纤纤维蛋白纤维蛋白(-)(-)血栓形成机制血栓形成的因素血栓形成的因素正常的内皮细胞的功能受扰乱正常的内皮细胞的功能受扰乱内皮剥脱、暴露出内皮下组织内皮剥脱、暴露出内皮下组织血小板被活化血小板被活化循环内激动剂或内皮下组织（胶原循环内激动剂或内皮下组织（胶原或或vWFvWF））相互反应相互反应凝血活化凝血活化纤溶抑制纤溶抑制血液淤滞血液淤滞扩展启动PGI2NO胶原CD39CD39沉积胶原胶原胶原ThrombinADPTXA2ADPThrombinADPTXA2ADPThrombinVWFVWFThrombinVWFVWFVWFVWFVWFVWF静止状静止状态态血栓形成机制血栓形成机制血小板活化的模血小板活化的模式式凝血酶、肾上腺素、胶原、凝血酶、肾上腺素、胶原、血小板活化因子血小板活化因子（（PAFPAF）、）、TXA2TXA2等等激动剂各自与其膜受体结合激动剂各自与其膜受体结合血栓形成机制血栓形成机制膜受体在脂质双层中膜受体在脂质双层中与鸟嘌呤结合蛋白（与鸟嘌呤结合蛋白（GPGP）相偶联）相偶联使脂质双层中的酶相继活化产生第二信使使脂质双层中的酶相继活化产生第二信使磷脂酶磷脂酶CC（（PLCPLC）自三磷酸鸟苷（）自三磷酸鸟苷（GTPGTP）途径中活化）途径中活化释出三磷酸肌醇（释出三磷酸肌醇（IP3IP3）和二磷酸甘油脂（）和二磷酸甘油脂（DADAGG））血小板致密小管释放出钙离子血小板致密小管释放出钙离子致密体释出致密体释出ADPADP，，5HT5HT胞浆内钙离子水平增加胞浆内钙离子水平增加使磷脂酶使磷脂酶A2A2（（PLA2PLA2）自细胞膜及致密管上活）自细胞膜及致密管上活化化血栓形成机制血栓形成机制花生四稀酸（花生四稀酸（AAAA）从膜磷脂中游离）从膜磷脂中游离AAAA通过环氧化酶生成血栓素通过环氧化酶生成血栓素A2A2（（TXATXA22））通过脂质氧化酶生成通过脂质氧化酶生成12HETE12HETE活化血小板释放出的活化血小板释放出的ADPADP、、TXA2TXA2使血浆中邻近的血小板活化使血浆中邻近的血小板活化通过招募血小板通过招募血小板使血小板团块扩大使血小板团块扩大胶原引发的血小板活化胶原引发的血小板活化胶原GP1b/IX21IIb3cAMP*Rho*PlCPlCCa++Ca++PKCPLA2TxA2SLP7GBrassinMichelson(ed.)Platelets,AcademicPress,2002形态改变聚集分泌TxA2ADPGI•异常的内皮细胞表达vWF和P选择素，促进其与血小板的黏附•黏附的血小板依次促进白细胞的黏附白细胞也可通过P选择素直接与内皮细胞发生黏附•黏附的血小板释放PDGF（促丝状分裂因子）促进血栓的增长、低密度脂蛋白氧化和泡沫细胞形成动脉粥样硬化斑块形成与血小板的沉积动脉粥样硬化斑块形成与血小板的沉积P选择素P选择素泡沫细胞白细胞黏附与侵润脂质沉积和代谢异常：氧化作用脂质沉积和代谢异常：氧化作用动脉粥样板块捕获血小板的模式动脉粥样板块捕获血小板的模式（（11））受损的内皮细胞表达受损的内皮细胞表达vWFvWF和和PP选择素选择素促进血小板粘附反应促进血小板粘附反应粘附的血小板通过粘附的血小板通过PP选择素选择素促进其与白细胞的粘附促进其与白细胞的粘附白细胞也可通过白细胞也可通过PP选择素与内皮粘附选择素与内皮粘附粘附的血小板分泌粘附的血小板分泌促有丝分裂因子（促有丝分裂因子（PDGFPDGF））动脉粥样斑块捕获血小板的模式动脉粥样斑块捕获血小板的模式（（22））PDGFPDGF促进斑块增长促进斑块增长促进脂质氧化、平滑肌细胞移行促进脂质氧化、平滑肌细胞移行单核细胞趋化单核细胞趋化修饰的低密度脂蛋白（修饰的低密度脂蛋白（OX-LDLOX-LDL））促进单核细胞趋化及泡沫细胞形成促进单核细胞趋化及泡沫细胞形成细胞间相互反应细胞间相互反应释放出多种炎性介质包括多种金属蛋白酶释放出多种炎性介质包括多种金属蛋白酶促进斑块变薄破裂或内皮剥脱促进斑块变薄破裂或内皮剥脱最终凝血活化致血栓形成最终凝血活化致血栓形成抗栓药物作用靶点抗栓药物作用靶点定义定义好发部位和临床表现好发部位和临床表现危险因素危险因素血栓组成成份血栓组成成份血栓形成机制血栓形成机制抗栓药物作用靶点抗栓药物作用靶点抗栓药物作用靶点抗栓药物作用靶点抗栓治疗抗栓治疗急性期急性期长期二级防治长期二级防治抗栓药物包括抗栓药物包括抗血小板药抗血小板药抗凝药抗凝药溶栓药溶栓药三种治疗方式机制不同三种治疗方式机制不同有互补作用有互补作用临床常用抗栓药物分类临床常用抗栓药物分类抗血小板药抗血小板药1.1.环氧酶（环氧酶（COXCOX）抑制剂）抑制剂阿斯匹林消炎痛保泰松阿斯匹林消炎痛保泰松2.2.影响影响cAMPcAMP代谢制剂代谢制剂腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（ACAC）激动剂）激动剂前列腺素前列腺素E1PGI2E1PGI2磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDEPDE）抑制剂）抑制剂双嘧达莫（潘生丁）双嘧达莫（潘生丁）西洛他唑（西洛他唑（cilostazolcilostazol））潘通（潘通（pentomerpentomer））临床常用抗栓药物分类临床常用抗栓药物分类抗血小板抗血小板药药3.3.膜受体抑制剂膜受体抑制剂--纤维蛋白原受体（纤维蛋白原受体（GPIIb-IIIaGPIIb-IIIa）抑制剂）抑制剂单抗单抗7E37E3（（abciximababciximab））环肽（环肽（integrelinintegrelin）埃替巴肽）埃替巴肽-ADP-ADP受体拮抗剂受体拮抗剂噻氯吡啶（噻氯吡啶（ticlopidinticlopidin））氯吡格雷（氯吡格雷（clopidogelclopidogel））临床常用抗栓药物分类临床常用抗栓药物分类抗血小板抗血小板药药--凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗剂肝素（肝素（uFHuFH））低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH））水蛭素类水蛭素类-5HT-5HT受体抑制剂受体抑制剂沙格雷酯（安步乐克）沙格雷酯（安步乐克）4.4.其他其他--钙拮抗剂硝酸剂钙拮抗剂硝酸剂N3-N3-脂肪酸海鱼油剂脂肪酸海鱼油剂阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁Epoprostenol贝前列腺素钠PGI2增加Epoprostenol贝前列腺素钠ThromboxaneA2环氧酶AMP磷酸二酯酶增加cAMPcAMP血小板凝血酶IIa受体HirudinHirugenHirulogArgatroban凝血酶AbciximabIntegrelinTirofibanLamifibanADPRecetorADPTiclopidineClopidogrelGPIIb-IIIa受体纤维蛋白原临床常用抗栓药物临床常用抗栓药物抗凝药抗凝药抗凝血因子抗凝血因子IIaIIa普通肝素（普通肝素（uFHuFH））水蛭素类水蛭素类抗凝血因子抗凝血因子XaXa普通肝素（普通肝素（uFHuFH））低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH））新抗凝药新抗凝药香豆素类口服抗凝药香豆素类口服抗凝药华法林（华法林（warfarinwarfarin））凝血活酶凝血活酶VaVa脂质脂质FondaparinuxFondaparinuxXaXaXimelagatranXimelagatranLepirudinLepirudinArgatrobanArgatroban凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶BivalirudinBivalirudin纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白图图11、新抗凝药靶向：抑制凝血系中单个酶某一部位、新抗凝药靶向：抑制凝血系中单个酶某一部位(-)(-)新抗凝药的适应证新抗凝药的适应证（（FDAFDA批准）批准）新抗凝药适新抗凝药适应证应证FondaparinuxFondaparinux（（ArixtraArixtra）预防静脉血栓栓塞）预防静脉血栓栓塞髋骨折全髋置换髋骨折全髋置换膝置换术膝置换术LepirudiLepirudi（（RefludanRefludan）肝素诱发性血小板减少）肝素诱发性血小板减少（（HIHITT））ArgatrobanHITArgatrobanHIT经皮冠状动脉成术经皮冠状动脉成术（（PTCAPTCA）中的）中的HITHITBivalirudinBivalirudin（（AngiomaxAngiomax））PTCAPTCA抗栓药作用靶点抗栓药作用靶点临床常用抗栓药物分类临床常用抗栓药物分类溶栓溶栓药药溶纤维蛋白溶纤维蛋白TPATPA溶纤维蛋白和纤维蛋白原溶纤维蛋白和纤维蛋白原UKSKUKSK抗栓药的互补作用抗栓药的互补作用目的目的预防更多的血栓形成预防更多的血栓形成缓解症状缓解症状减少心肌和血管应激减少心肌和血管应激修复血管壁修复血管壁预防复发预防复发预防阻塞预防阻塞改善冠脉血流改善冠脉血流策略策略抗栓和抗血小板药物抗栓和抗血小板药物血管扩张血管扩张受体阻滞剂和受体阻滞剂和ACEIACEI抗栓和抗血小板药物抗栓和抗血小板药物纠正危险因素纠正危险因素经皮冠脉介入治疗经皮冠脉介入治疗((PCI)PCI)或冠状动脉搭桥手术或冠状动脉搭桥手术((CABG)CABG)ACS:ACS:治疗治疗急性期急性期长期长期UA/NQMIUA/NQMI应立即治疗使血栓病变稳定应立即治疗使血栓病变稳定继之减少冠脉狭窄程度继之减少冠脉狭窄程度抗凝和抗血小板药在症状出现一小时内立即应用抗凝和抗血小板药在症状出现一小时内立即应用低危病人门诊治疗低危病人门诊治疗–氯吡格雷氯吡格雷++ASAASA优于华法令优于华法令中高危者入院治疗中高危者入院治疗1010年来的临床资料年来的临床资料UFHUFH–100U/kgiv,1000U/hr100U/kgiv,1000U/hr–APTT60--80”,APTT60--80”,或或ACT250--300”ACT250--300”LMWHLMWH–dalteparin(FRISCII)dalteparin(FRISCII)120u/kgscq12hx5days,7500uscq12h120u/kgscq12hx5days,7500uscq12h–enoxaparin(ESSENCE)enoxaparin(ESSENCE)1mg/kgscq12h1mg/kgscq12h–fraxiparin(FRAXIS)fraxiparin(FRAXIS)0.4-0.6mlscq12h0.4-0.6mlscq12h肝素的推荐剂量肝素的推荐剂量抗栓治疗要点抗栓治疗要点治疗个体化治疗个体化病因临床表现全身状况影象学所见病因临床表现全身状况影象学所见血液学监测血液学监测口服华法令口服华法令INRINR肝素肝素APTTAPTTLMWHAFXaLMWHAFXa水蛭素类水蛭素类APTTAPTT谢谢大家谢谢大家20042004年年1212月月北京进修班讲课北京进修班讲课