精准之路：EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理PPT课件

精准之路： EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理 CN-12434 Expiration Date: 2020-5-1 EGFR 突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略 EGFR m+ 晚期NSCLC一线治疗选择 目前治疗选择 药物在国内获批时间 2005 1st generation 2006 Chemotherapy Gefitinib Gefitinib + Pemetrexedcarbo Erlotinib Erlotinib + Bevacizumab 2011 2nd generation 2017-2018 3rd generation 2019 Icotinib Afatinib Dacomitinib* Osimertinib） Dacomitinib未在中国批准上市 奥希替尼一线适应症预计2019年4月份在中国获批 NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2018 V5. CSCO 肺癌诊疗指南 2018 v1. EGFR-TKI “群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐 第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAURA中位PFS 18.9个月而成为新一线治疗的“网红” 美国NCCN指南 欧洲ESMO指南 泛亚ESMO指南 1.NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2019 V3 2.Planchard D, et al. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4):iv192-iv237. 3. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):171-210. EGFR-TKI “群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐 日本指南 中华医学会肺癌临床诊疗指南 第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAURA中位PFS 18.9个月而成为新一线治疗的“网红” 1.日本肺癌指南，2018 2.中华医学会肿瘤学分会,等. 中华肿瘤杂志2018,40(12): 935-964 EGFR突变患者一线治疗：二代 VS 一代 晚期NSCLC 携带EGFR活化突变 既往未接受系统治疗 无中枢神经系统转移 既往未接受EGFR-TKIs或 其他TKI治疗 ECOG PS 0-1 ARCHER 1050：研究设计 Dacomitinib 45mg/日，口服 N=452 (N=227) 分层因素： 1:1 种族(如亚裔 vs 非亚裔) EGFR突变类型(19外显子 vs 21外显子) 吉非替尼 250mg/日，口服 (N=225) 主要研究终点 独立审查(IR)评估PFS ≥256个PFS事件 PFS HR≤0.667(~50%) 90% power 1-sided α=0.025 mPFS：14.3 vs 9.5个月 次要研究终点 研究者评估PFS ORR，DOR，TTF，OS，安全性， PROS 国际多中心、随机、开放，III期临床研究评价dacomitinib 在EGFR阳性NSCLC作为一 线治疗方案的可行性 入组时间：2013年5月到2015年3月；数据截至日：2016年7月29日 PFS事件(IR)：dacomitinib组为59.9%；吉非替尼组为79.6% 中位随访时间：22.1个月 Mok et al ASCO 2017 Park et al Lancet Oncology 2016 ARCHER 1050：PFS结果 PFS：独立评估(ITT人群) 6月 PFS率 30.6% vs 9.6% Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466. ARCHER 1050：亚裔患者OS无显著差异 整体人群 亚裔患者 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 *分层分析 OS曲线交叉 ？ Dacomitinib 吉非替尼 6 12 18 OS率 56.2% vs 46.3% 24 30 时间(月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 36 0.0 42 0 OS率 58.9% vs 49.0% OS无显著差异 Dacomitinib 吉非替尼 648 12 18 24 30 36 42 48 时间(月) OS (%) OS (%) Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004. ARCHER 1050： 后续治疗能够接受三代EGFR-TKI的患者比例不到10% a) ARCHER1050 耐药原因未报道，是否和一代TKI一致目前未知。（ARCHER1017中关于T790M有小样本报道，8/15） b) 后续治疗中，能够接受三代TKI的患者比例不到10%（22/227 9.7%） Yu et al. CCR 2013 Kobayashi JTO 2018 Presented By Daniel Tan at 2018 ASCO Annual Meeting 一线耐药后三代EGFR-TKI治疗情况 Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004. 死亡事件 16.0%(4/25) 死亡事件 36.4%(8/22) 2+3的疗效似乎并不优于1+3？ 确证性III期研究FLAURA： 奥希替尼迈向晚期NSCLC一线治疗 FLAURA 双盲研究设计 首要终点：PFS(研究者评估，RECIST 1.1) 90% 统计学效力，风险比 0.71(中位PFS从10月提高到14.1月)；双侧检验，alpha(α) 5% 次要终点：客观缓解率，缓解持续时间，疾病控制率，缓解深度，总生存，患者报告结局，安全性 FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125 *≥20 years in Japan; #With central laboratory assessment performed for sensitivity; cobas EGFR Mutation Test (Roche Molecular Systems); §Sites to select either gefitinib or erlotinibas the sole comparator prior to site initiation; Every 12 weeks after 18 months CNS, central nervous system; EGFR, epidermal growth factor receptor; NSCLC, non Ramalingam et al ESMO 2017 Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125. FLAURA: 奥希替尼显著改善PFS（主要终点） PFS率 35.8% 556例患者，342事件数（62% 成熟 度）奥希替尼组：136 事件(49%) 标准治疗组，206 事件(74%) 中位随访时间：15m vs 9.7m 中位治疗时间：16.2m vs11.5m KM曲线在第一次评估时就有明显分开 Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113–125 期待OS数据成熟 数据截取时：556例患者，141事件数，25% 成熟度；奥希替尼：58例死亡(21%)； 标准治疗：83死亡(30%) 83% 71% 在BICR确认T790M阳性 下，允许SOC组交叉到奥 希替尼组 OS中期分析表明，奥希替尼相比于标准治疗方案令人鼓舞的生存获益 FLAURA data cut-off: 12 June 2017; Tick marks indicate censored data 1. Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125. 2. Ramalingam SS, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2. FLAURA研究进展后首次后续治疗分析 进展后首次后续治疗（二线）最常用的方案： 泰瑞沙组是含铂化疗，EGFR-TKI标准治疗组是泰瑞沙 患者分布 接受第一次后续(二线)治疗 无后续治疗(死亡) 无后续治疗(存活) 仍在研究治疗阶段 第一次后续(二线)治疗 其他靶向治疗 非以铂类为基础的化疗 含铂化疗 泰瑞沙 包括EGFR-TKI在内的治疗，不是泰瑞沙 *标准治疗组中，55名患者将泰瑞沙作为FST (48名患者为交叉使用泰瑞沙患者; 所有T790M阳性均由当地实验室报告)。 其他靶向治疗包括抗PD-1/含PD-L1治疗，抗VEGF治疗，蛋白激酶抑制剂，其他药物，其他非治疗药物。 FST, first subsequent therapy. Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113–125. EUROPEAN LUNG CANCER CONGRESS 2018 FLAURA data cut-off: 12 June 2017 FLAURA研究PPO结果 所有结果均显示，奥希替尼组显著优于SOC组 SoC EGFR-TKI Osimertinib 随着研究终点向OS靠近，HR值合理缓慢增加： 后线治疗以及其他因素确实有影响 介于PFS和OS之间，方向一致 PFS TFST PFS2 TSST TDTKI 10.2 18.9 13.8 23.5 20.0 NR 25.9 NR 16.0 23.0 OS NR 0.0 5.0 # # # # 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 Median (months) #Upper CI not calculable. NR, not reached; TSST, time to second subsequent therapy. Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113–125. PFS: 0.46 (0.37, 0.57) TFST: 0.51 (0.40, 0.64) PFS2: 0.58 (0.44, 0.78) TSST: 0.60 (0.45, 0.80) OS: 0.63 (0.45, 0.88) 0. 0. 0.0.6 0.7 0. 1. 345 0.8 9 0 Hazard ratio (95% CI) HR <1 favours osimertinib FLAURA data cut-off: 12 June 2017 相对于对照组，奥希替尼组PFS2的延长，显示出首次进展后持续的临床获益 总体上，奥希替尼组和标准治疗组中断任何EGFR-TKI治疗的患者数分别为128（46%）和167（60%） Planchard et al, ELCC, Friday April 19, 2018 晚期EGFR突变NSCLC的治疗方案如何选择？ 如何优化晚期治疗方案： 一、二代EGFR-TKI进展后二线应用三代EGFR-TKI？ 三代EGFR-TKI作为一线治疗选择？ Sun JM,et al. Curr Opin Oncol. 2017 Mar;29(2):89-96. 治疗效果 高瞻远瞩 决胜千里 思考一：治疗效果 第二、三代EGFR-TKI疗效对比： 奥希替尼较二代EGFR-TKI，更显著延长患者的中位PFS INV=研究者评估；BIRC=盲态独立评估委员会；NR: not reach；NA: not available Ramalingam S, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2.Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. 思考二：安全性和耐受性 第二代EGFR-TKI安全性及剂量调整： 奥希替尼较一代/二代EGFR-TKI 耐受性更好 Park et al Lancet Oncolgoy 2016 Mok et al ASCO 2017 思考三：脑转移&脑膜转移的疗效 初治EGFR M+ 脑转移患者:一代/二代EGFR TKI的疗效 小样本研究结果显示, -在治疗初治的脑转移患者中，一代的EGFR-TKI疗效相当。 -二代的阿法替尼有待更多的临床试验的验证 1.Anticancer Research, 2015,35: 5797-5806 2.Zhou L, et al. J Clin Oncol. 2017;35(10):1033-1035. 3.Schuler M, JTO 2016.11:380-390 4. Yi-long Wu,CTONG 1201,2016,WCLC Plenary 4570 临床前证据：奥希替尼血脑屏障穿透能力更强 奥希替尼是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物, 其渗透能力强，在小鼠脑 部广泛分布 奥希替尼, 吉非替尼，阿法替尼血浆和脑组织Cmax 剂量 (mg/kg) 血浆 Cmax (M) 脑组织Cmax (M) 脑组织/血浆比Cmax ratio Kp,uu, brain NA, not applicable 奥希替尼 25 0.82 2.8 3.4 0.39 吉非替尼 6.25 0.82 0.17 0.21 0.02 阿法替尼 7.5 0.14 BLQ <0.36 NA Ballard et al. Clin Cancer Res.2016 Oct 15;22(20):5130-5140. Epub 2016 Jul 19. 奥希替尼对于初治EGFRm+伴脑转移患者的疗效 显著优于一代EGFR-TKI FLAURA 系统性PFS： (包括颅内进展和颅外进展) Ramalingham et al ESMO 2017 J Vansteenkiste et al.ESMO Asia 2017 Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC et al. JCO, Aug 28, 2018 CNS 全分析集(n=128) CNS 可评估疗效集 (n=41) 疗效 奥希替尼 标准治疗 奥希替尼 标准治疗 (n=61) (n=67) (n=22) (n=19) CNS ORR (95% CI) 66% (52, 77) 43% (31, 56) 91% (71, 99) 68% (43, 87) Odds ratio# (95% CI); p-value 2.5 (1.2, 5.2); p=0.011 4.6 (0.9, 34.9); p=0.066 完全缓解, n (%) 25 (41) 16 (24) 5 (23) 0 部分缓解, n (%) 15 (25) 13 (19) 15 (68) 13 (68) 疾病稳定 ≥6 周, n (%) 15 (25) 27 (40) 1 (5) 4 (21) 中位至缓解时间, 周 6.2 11.9 6.0 6.3 CNS DCR§ (95% CI) 90% (80, 96) 84% (73, 92) 95% (77, 100) 89% (67, 99) Odds ratio# (95% CI); p-value 1.8 (0.6, 5.5); p=0.269 2.5 (0.2, 55.8); p=0.462 在CNS全分析集和CNS可评估疗效集中，观察到CNS的客观缓解率和全身的 客观缓解率具有良好的一致性。 对经确认有CNS响应的患者，再次进行CNS ORR的分析，其结果与初步分析 结果一致 。 与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼降低CNS进展风险 疾病进展主要是由于CNS的新发病灶引起的 与标准治疗相比，奥希替尼组的患者，发生CNS的进展和CNS新发病灶导致的进展更少 *Progression events that did not occur within two scheduled visits (plus visit window) of the last evaluable assessment (or randomisation) were censored and therefore excluded in the number of events; #Target lesions, non-target lesions and new lesions were not necessarily mutually exclusive categories; Patients were identified as having progression but their first lesion progression could not be determined. CNS, central nervous system; PFS, progression-free survival; pts, patients; SoC, standard-of-care FLAURA data cut-off: 12 June 2017 相比一代EGFR-TKI，奥希替尼降低2/3 CNS进展风险 竞争风险分析: CNS 全分析集 机率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 奥希替尼 CNS进展 非-CNS 进展 死亡 标准治疗 CNS 进展 非-CNS 进展 死亡 3 6 9 12 15 18 21 当不存在非CNS进展或死亡的情况下，奥希替 时间 (月) 尼组发生CNS进展的概率一直低于标准治疗组* 奥希替尼对比标准治疗方案一线治疗EGFR 敏感突变的患者， 具有良好的CNS疗效，同时降低了患者CNS进展的风险 *Conditional on the patient not experiencing a competing risk at that time. Competing risks were defined as non-CNS progression and death by any cause in the absence of non-CNS or CNS progression. CI, confidence interval; CNS, central nervous system; SoC, standard-of-care FLAURA data cut-off: 12 June 2017 奥希替尼在初治脑转移的疗效 右下肺腺癌（T2N3M1 Ⅳ期）EGFR19del（+） 奥希替尼对于伴有软脑膜转移患者的疗效 BLOOM研究： EGFR敏感突变NSCLC伴软脑膜转移*患者 NCCN指南推荐奥希替尼 用于EGFR m+ NSCLC软脑膜患者 * BLOOM研究中软脑膜的诊断标准为脑脊液细胞学阳性 Tony Mok, et al. 2017 ASCO; Oral 9005.c James Chih-Hsin Yang, et al. 2017 ASCO; PD2020 NCCN Guide lines Version 2.2018 Non-small cell lung cancer 思考四：获益人群比例 优化治疗选择使更多患者获益：奥希替尼一线治疗扩展受益患者比例 预估总体PFS(月) 一代/二代TKI PD T790M+ 奥希替尼 PD 化疗 EGFR 突变型 NSCLC 10+10 ≠ 20 奥希替尼(18.9月-20.5月) PD 化疗 1.二线治疗 既往的临床试验中，只有47%的 患者接受了二线治疗 2.T790M检测 约 1/2 EGFR-TKI耐药患者发生 T790M突变 Mok et al JCO 2010; Douillard JY, et al, Br J Cancer. 2014 Jan 7;110(1):55-62. Maemondo NEJM 2010;Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010 Rossell et al Lancet Oncology 2012; Zhou et al ESMO 2010; Sun Y, et al. Lancet Onco 2013 Sep;14(10):953-61 Yang JC et al ASCO 2012;L. Paz-Ares et al. Annals of Oncology 28: 270–277, 2017 即使在临床研究中 也仅20%患者进展后能接受泰瑞沙后续治疗 SoC Osimertinib J Vansteenkiste et al.ESMO Asia 2017 SoC组 全部患者都接受了检测 53%死亡或快速进展患者未能接受二线治疗 临床试验免费提供泰瑞沙，所有满足T790M 阳性的患者， 都接受了泰瑞沙的治疗 仅20%患者进展后能够接受泰瑞沙的标准治疗 真实世界： 二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到1/4 一、二代TKI治疗 可二线治疗 可二次活检 T790M阳性 ~70-80% 60~70% ~50% 一线治疗期间死亡或进 展后仅接受姑息治疗 Abc, et al. NEJM 2017; 362:111-112. Lee CK et al. J Natl Cancer Inst. 2017;109(6). Arcila ME et al. Clin Cancer Res. 2011;17:1169- 1180 Chouaid C et al. Lung Cancer. 2014;86:170-173 Yoon HJ et al. Radiology. 2012;265:939-948. Sun J-M et al. Lung Cancer. 2013;82:294-298 Li W et al. Lung Cancer. 2014;84:295-300., Park et al., The Lancet Oncology, 2016 17: 577–589 没有有效的组织活 检或液体活检 T790M 阴性 日本真实世界： 二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到25% MINI ORAL ABSTRACT SESSIONS, WCLC,25.9.2018 美国真实世界： 二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到10% *患者仅接受靶向治疗或联合化疗和/或免疫治疗，靶向治疗包括：EGFR-TKIs，EGFR单克隆抗体/抑制剂、ALK抑 制剂，和血管生成抑制剂。 A. Chiang, A. Fernandes, M. Pavilack. MINI ORAL ABSTRACT SESSIONS, WCLC,25.9.2018 五大指南首选推荐及FDA批准奥希替尼一线适应症 （唯一优选） NCCN (category 1, Preferred) ESMO (Category 1 A ,MCBS 4) CSCO–ESMO(Categ1ory 1 A ,MCBS 4) 日本指南（ Category 1 B） 中华医学会肺癌诊疗指南（ c4 ategory 1） On April 18, 2018, FDA approved osimertinib for the firstline treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21 L858R mutations 5 1. NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2019 V3 2. Planchard D, et al. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4):iv192-iv237. 3. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):171-210. 4. 日本肺癌指南，2018 5. 中华医学会肿瘤学分会,等. 中华肿瘤杂志2018,40(12): 935-964 6. https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm549683.htm 三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线治疗的挑战？ 带来的获益： 确保更多患者获益 国际指南推荐的唯一优选 高效：显著提高患者的PFS、 DoR等 低毒：一线长期使用安全 性优 脑转移疗效显著 尚需解决的问题： 耐药机制？ 耐药后的药物选择？ 费用？ Sun JM,et al. Curr Opin Oncol. 2017 Mar;29(2):89-96. 奥希替尼一线耐药机制 AURA I期研究，入组60位初治患者，一线接受奥希替尼治疗 -9% -50% Ramalingam et al. J Clin Oncol 2017:JCO.2017.74.7576 10例未知耐药突变患者仅检测到EGFR M， 可能原因：1. 病理学改变，eg.小细胞转化等； 2. 其他非基因组学耐药机制 组织学样本对于奥希替尼耐药机制的全貌评估十 分重要 一线使用奥希替尼耐药机制分析 并未发现获得性T790M 三代TKI一线使用常见的耐药机制 MET扩增：15% C797X突变：7% PIK3CA突变：7% 一线二线使用奥希替尼耐药机制对比 针对奥希替尼耐药可采用不同二线治疗策略 研究分析奥希替尼耐药机制可分为EGFR依赖型和非EGFR依赖型1 针对不同类型可采取不同二线治疗策略1-2 EGFR C797S耐药 MAPK(EGFR下游通路) MET和HER2(其他旁路) SCLC C797S:吉非替尼 C797S+T790M(cis):EAI045+西妥 昔;Brigatinib+西妥昔 C797S+T790M(trans):奥希替尼+吉非替尼 联合其他靶向治疗 奥希替尼+克唑替尼/Savolitinib (anti-MET) 奥希替尼+Savolitinib+ +Selumetinib (anti-MEK) 奥希替尼+Dasatinib(ABL1/SRC TKI) ...... 联合抗血管生成 奥希替尼+Bevacizumab (BOOSTER) EP方案 Santarpia M,et al. Lung Cancer (Auckl). 2017 Aug 18;8:109-125. Ramalingamet al. J ClinOncol2017:JCO.2017.74.7576 奥希替尼联合MET抑制剂 奥希替尼 2m 9m 奥希替尼+克唑 2m 替尼 5月2015 6月2015 6月2016 7月2016 4月2017 4月2017 51岁，男性， 右下肺腺癌， T4N3MX ⅢB 期， EGFR 19del(+) 一线： 吉非替尼 250 mg QD 12个月 PD后活检: 二线： EGFR 19del + 奥希替 Exon20 T790M (+) 尼80mg QD PD后活检: EGFR 19del + Exon20 T790M + MET扩增 (+) Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib. Wang Y, Li L, Han R, Jiao L, Zheng J, He Y. Lung Cancer. 2018 Apr;118:105-110. 三线联合： 奥希替尼+克 唑替尼  奥西替尼耐药后：EGFR 19del + MET扩增(+)（T790M-） 1代TKI+克唑替尼（2017年2月7日开始） Pre 42 days after Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib. Wang Y, Li L, Han R, Jiao L, Zheng J, He Y. Lung Cancer. 2018 Apr;118:105-110. 2018年11月奥希替尼响应国家号召已降价 下降70% 奥希替尼-晚期NSCLC一线治疗新标准 相对于标准治疗，奥希替尼显著提高中位PFS HR 0.46 (95% CI 0.37, 0.57); p<0.0001 比标准治疗降低进展或者死亡风险54%， 而且KM曲线在治疗初期就分开 不论患者在入组时是否有CNS转移，都有一致的获益 双倍的缓解持续时间 (中位DoR: 17.2 月 vs 8.5月) NCCN、ESMO、CSCO-ESMO、日本和中华医学会肺癌诊疗指南一致推荐奥希替尼 为一线优选治疗方案。 奥希替尼总体安全性和标准治疗相当，奥希替尼组≥3 级以上的不良反应率更低，停药 的比列也更低。 奥希替尼可控制和预防CNS进展，增强患者治疗和生存的信心，提高患者生活质量 系安全带可以降低57%车祸死亡风险， 而一线使用奥希替尼可确保更多的患者获得长生存！ Tagriss o THANKS